04.Rmd

# 결과 {#result}

`InitStep()`, `EstStep()` 후 계산된 값은 다음과 같다. OFV (Objective Function Value), 최종 모수 (final parameter)를 계산한 것이 출력된다.

```r
$`Initial OFV`
[1] 141.3076

$Time
Time difference of 3.356192 secs

$Optim
$Optim$par
 [1]  0.560417594 -0.167835388  0.148962362  0.995143048  0.056166719  0.151227211 -1.032468525  0.005776729  0.110936464
[10] -0.956899772 -0.205559310

$Optim$value
[1] 57.32106

$Optim$counts
function gradient 
      74       74 

$Optim$convergence
[1] 0

$Optim$message
[1] "CONVERGENCE: REL_REDUCTION_OF_F <= FACTR*EPSMCH"

$`Final Estimates`
 [1]  3.16946754 38.25213460  0.10501808  1.19823325  0.13747849  0.03134899  0.37015671  0.04340042  0.25068582
[10]  0.01207782  0.05427434
```

`EstStep()` 후 `CovStep()` 함수를 실행하면, 표준 오차, 분산 행렬, correlation 행렬, 역분산 행렬, 고유값, R, S 행렬 등을 출력하게 됩니다. `PostHocEta()`는각 대상자 별로 ETA에 대한 EBE 값을 보여주며, `TabStep()`은 각 농도 포인트 별로 예측값과 관측값 및 잔차 등을 표 형식으로 보여 주게 됩니다. (Table \@ref(tab:function-table))


```{r flow, fig.cap="(ref:flow)", echo = FALSE}
include_graphics("images/figure-2.png")
```

(ref:flow) nmw R 패키지를 활용한 비선형 혼합효과 모델 사용 흐름도

```{r pred-deriv, fig.cap="(ref:pred-deriv)", echo = FALSE}
include_graphics("images/figure-3.png")
```

(ref:pred-deriv) PRED 함수를 정의하여numDeriv 패키지의 deriv() 함수를 사용하여 정의하고 InitStep() 함수의 인자로 입력함

```{r function-table, echo = FALSE}
tibble::tribble(
~`함수명`,~`설명`,~`기능`,
"InitStep()","Initialization Step","초기값 지정 및 추정 방법 등을 설정 합니다.",
"EstStep()","Estimation Step","초기화 후 objective function value, 최종 모수 등을 계산합니다.",
"CovStep()","Covariance Step","EstStep() 후 얻어진 최종모수를 통해 표준 오차, 분산 행렬, correlation 행렬, 역분산 행렬, 고유값, R, S 행렬 등을 계산합니다.",
"PostHocEta()","Empirical bayesian estimate (EBE)","각 대상자 별로 ETA에 대한 EBE 값을 보여줍니다.",
"TabStep()","Table Step","각 농도 포인트 별로 예측값과 관측값 및 잔차 등을 표 형식으로 보여줍니다.") %>% 
  #kable(booktabs=TRUE, caption = "nmw R 패키지에서 정의된 함수 설명") %>%
  kable(longtable = TRUE, booktabs=TRUE, caption = "nmw R 패키지에서 정의된 함수 설명", escape = FALSE) %>%
  column_spec(1:3, width = "5cm") %>% 
  kable_styling(latex_options = c("striped"))
```

NONMEM의 Covariance step을 이해하기 위해 R로 NONMEM의 output을 재현해 보았다. 그러나, R이 NONMEM을 대체할 수 없는 이유 두 가지는 다음과 같다.

1.  NMTRAN의 역할을 해줄 함수들이 없다.
2.  속도가 적어도 수 십에서 수 백 배 느리다.

나머지 FOCE나 Laplacian에 대해서는 nmw 패키지의 도움말^[https://cran.r-project.org/web/packages/nmw/nmw.pdf]을 보고 실행하면 알 수 있다. [@R-nmw]\index{1차 조건부 추정방법(FOCE) / first-order conditional estimation method(FOCE)}\index{first-order conditional estimation method(FOCE) / 1차 조건부 추정방법(FOCE)}


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참고문헌

1.  NONMEM User’s Guide I - VIII
2.  김우철. 수리통계학. 민영사. 2012
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